Wdrożenie i utrzymywanie systemu GMP jest bardzo trudnym, czasochłonnym, często żmudnym i wymagającym zajęciem. Jest to na tyle obciążające, że większość osób pracujących w tym systemie odpowiedziałoby przecząco na pytanie czy wdrażać choćby elementy GMP, jeżeli prawo tego bezpośrednio nie wymaga. Temat jest bardzo złożony i nie jest możliwe szczegółowe opisanie krok po kroku pomysłu na wykonanie wdrożenia GMP od A do Z. Niniejszy tekst przedstawia jednak pewną ramę procesu implementacji elementów GMP do przedsiębiorstwa spoza przemysłu farmaceutycznego. Nie jest to kolejny poradnik o zasadach opisujących metody zarządzania projektem, ani też opisujący drogę administracyjną dla certyfikacji GMP. Opisane problemy, czyli tzw. wyzwania mogą być pewną otuchą dla przebodźcowanych członków zespołów projektowych, przybliżając do „katharsis GMP”- jak np.: „czyli to nie tylko my mamy z tym problem” lub „jak to dobrze, że inni też mają z tym problem – nie jesteśmy wyjątkowi z tymi trudnościami”.

Zdarzają się sytuacje, kiedy z różnych przyczyn przedsiębiorstwa zamierzają wprowadzić elementy GMP do swojego systemu jakości. Zwykle dotyczy to firm z branży wyrobów medycznych, wyrobów z grupy IVDR (diagnostyki in vitro), ale również może to dotyczyć firm transportowych, wytwórców substancji pomocniczych czy branży IT, pralni odzieży do cleanroomów i innych dostawców usług dla przemysłu farmaceutycznego. Potrzeba tych zmian wynika z wymagań nowego prawa regulującego standardy w branży, umów z klientami – firmami farmaceutycznymi, bądź z chęci podniesienia standardu zwiększającego atrakcyjność dostarczanych usług. 

Idealnym przykładem elementu GMP wdrażanym przez firmy spoza farmacji jest kwalifikacja i walidacja. Np. w rozporządzeniu IVDR w załączniku II – dokumentacja techniczna – podpunkt 6, opisuje jakie elementy systemu powinny zostać poddane walidacji. Nie ma natomiast informacji jak, w jakim zakresie i co dokładnie należy zwalidować. Innym przykładem jest rozporządzenie DPD w którym znajduje się taki zapis:

„przedsiębiorca ustali, w jakich przypadkach niezbędna jest kwalifikacja najważniejszego sprzętu lub walidacja najważniejszych procesów, aby zapewnić prawidłową instalację i funkcjonowanie sprzętu, przy czym zakres i zasięg działań związanych z kwalifikacją lub walidacją jest zgodny z podejściem opartym na udokumentowanej ocenie ryzyka.”

Kolejnym przykładem jest przerzucenie odpowiedzialności za walidację na dostawców w ramach umowy jakościowej z wytwórcą produktów leczniczych. 

Czy jednak wymagania walidacyjne z aneksu 15 GMP są obowiązkowe dla firm spoza farmacji? Odpowiedź jest jednocześnie oczywista jak i może być zaskakująca. Wymagania te nie są obowiązkowe, jednak nie ma w żadnym innym akcie prawnym opisanego procesu kwalifikacji i walidacji w tak szczegółowy sposób. Ponadto audytor weryfikujący walidację będzie oczekiwał podobnego procesu, kompletu dokumentacji i podejścia jak w farmacji, np. że kwalifikacja będzie mieć co najmniej IQ, OQ i PQ, będzie zrobiona analiza ryzyka i prace powinny być zakończone raportem. Po co też wymyślać alternatywne znaczenie walidacji, skoro można skorzystać z doświadczenia i wiedzy branży farmaceutycznej. Wydaje się to najbezpieczniejsze podejście minimalizujące ryzyko podważenia prac walidacyjnych i konieczności powtórzenia procesu w innym i zwykle większym zakresie. Aby przeprowadzić jednak walidację procesu (np. wytwarzania) należy zapewnić bardzo dużo warunków wstępnych takich jak kwalifikacja sprzętu, walidacja czyszczenia, walidacja metod analitycznych, kwalifikacja pomieszczeń, walidacja systemów IT itd. Aby to wszystko wykonać należy spełnić warunki wstępne dla powyższych procesów. Kolejność wykonywania prac kwalifikacyjnych i walidacyjnych nie może być przypadkowa ani nieprawidłowa. Brak odpowiedniego podejścia do tematu może wydłużyć cały proces i ostatecznie doprowadzić do fiaska. 

Jak więc zaplanować walidację, gdy w przedsiębiorstwie brak jest odpowiednich procedur, zasobów ludzkich mających wiedzę zarówno o walidacji jak i prowadzonym procesie, urządzenia nie są skwalifikowane, KJ nie pracuje na zwalidowanych metodach, a sam obszar produkcyjny daleki jest o wizerunku cleanroomu znanego nam z dostępnych materiałów reklamowych w gazetach branżowych? Skoro kultura pracy i samo dokumentowanie procesów w przedsiębiorstwie jest też daleka od ideału, a kreatywny zespół bardzo sobie ceni możliwość doskonalenia procesu, bez formalnych zmian instrukcji technologicznych? Znowu odpowiedź jest prosta, ale wykonanie zadań już takie nie będzie. Trzeba określić cel (kto, na kiedy i co ma zrobić), sprecyzować potrzeby, zaplanować prace i je wykonać. Tylko tyle i aż tyle.

Jaki jest cel?

Należy określić cel – na kiedy i co ma być zrobione. Na tym etapie należałoby mieć już pomysł kto będzie odpowiedzialny za wykonanie prac wdrożeniowych. To jest moment, aby wewnętrznie oraz we współpracy z zewnętrznymi ekspertami zweryfikować zgodność systemu, infrastruktury, procedur, procesów z wymaganiami (w tym z GMP). Dobrze, żeby ktoś z zewnątrz np. niezależny audytor GMP przeprowadził audyt pod kątem weryfikowanych wymagań. Pozwoli to na świeże spojrzenie na procesy. Pomysł, że ktoś zatrudniony z zewnątrz magiczną różdżką wprowadzi GMP/elementy GMP bez krwi i potu po stronie pracowników przedsiębiorstwa można włożyć między bajki. Bez zmotywowanej, świadomej i responsywnej kadry projekt nie może się udać w zamierzonym czasie i budżecie. 

Dobrym krokiem byłoby wytypowanie zespołu po stronie przedsiębiorstwa – co najmniej po jednej osobie z kluczowych obszarów. Personel ten powinien zostać przeszkolony z podstaw GMP, przeczytać minimum 10 razy tę część GMP, która ma go dotyczyć. Pracownicy ci zostaną za chwilę poddani licznym problemom i decyzjom związanym z GMP, więc należy odebrać im wszystkie niekrytyczne obowiązki dotychczas piastowane. Możliwości dołożenia liderowania w obszarze przy wdrażaniu GMP przy równoczesnym odpowiadaniu za swoje dotychczasowe obowiązki bez wpływu na terminowość i jakość obu z nich należy również ocenić jako mało prawdopodobne. Efekty pracy tych osób będą wpływały na klika lat funkcjonowania GMP, więc tym samym będą bezpośrednio oddziaływać na procesy prowadzone w przedsiębiorstwie. Zaniedbania i błędy na tym etapie będą wymagały jeszcze więcej zasobów na ich doprowadzenie do sprawnego funkcjonowania. Można też wziąć za pewnik, że szybciej niż później personel ten zostanie poddany dużej presji i czas na wykonanie wszystkich zadań może się nie mieścić w standardowym ośmiogodzinnym dniu pracy. 

Mając wytypowany zespół oraz listę niezgodności z GMP należy podjąć decyzję czy zasoby kadrowe przedsiębiorstwa są wystarczające na wdrożenie elementów systemu czy skorzystać z usług firm zewnętrznych. Bez względu na decyzję należy również wyznaczyć kierownika projektu, który poprowadzi budowanie harmonogramu prac wraz z zespołem projektowym oraz będzie zarządzał pracami podczas całego procesu. 

Dalsze rozważania będą opisywały proces wdrażania GMP prowadzący do walidacji wytwarzania. Jest to najbardziej znany mi zawodowo temat. Aby możliwie szczegółowo opisać zagadnienie trzeba zawęzić perspektywę do szczegółu. 

Prace wdrażania elementów GMP zostały podzielone na 5 etapów oznaczonych poniżej cyframi rzymskimi od I do V. Etapy te są ustawione chronologicznie i powinny następować po sobie. Oczywiście dopuszczalne są etapy przejściowe, kiedy jeden etap jeszcze się nie zakończył w pełni, ale kolejny już wystartował. 

I Faza przygotowawcza

1. Wyznaczenie precyzyjnie celu głównego – np. walidacja wytwarzania konkretnych produktów końcowych.

2. Określenie wymagań wstępnych do walidacji wytwarzania takich jak np. skwalifikowane urządzenia produkcyjne i laboratoryjne, skwalifikowane pomieszczenia i systemy pomocnicze w tym media takie jak woda oczyszczona (PW), woda do wstrzykiwań (WFI) i/lub sprężone powietrze (CA), skwalifikowana infrastruktura IT czy też przeprowadzona odpowiednio wcześniej walidacja metod analitycznych, transportu, czyszczenia, systemów IT oraz czy zostały wykonane inne prace kwalifikacyjne jak np. mapowanie pomieszczeń magazynowych. W wyznaczeniu powyższych tematów pomocna jest analiza krytyczności, która segreguje obiekty, urządzenia i procesy na niekrytyczne i krytyczne – wymagające dalszych prac kwalifikacyjnych bądź walidacyjnych.

3. Uzupełnienie dokumentacji systemowej – w pierwszej kolejności wymaganych procedur, następnie wymaganych instrukcji dla wytypowanych w punkcie powyższym krytycznych obszarów i urządzeń np. dla urządzenia produkcyjnego to co najmniej instrukcja użytkowania, instrukcja czyszczenia, instrukcja konserwacji i remontów oraz objęcie kalibracją krytycznych AKP (krytyczność AKP również określa się za pomocą odpowiednich narzędzi/ analiz ryzyka) zamontowanych w urządzeniu. Innymi dokumentami niezbędnymi do opracowania są specyfikacje systemów IT, specyfikacje materiałów wyjściowych, półproduktów i produktów końcowych. 

4. Szczególną trudnością może okazać się opracowanie instrukcji dla procesów produkcyjnych, które będą później poddane procesowi walidacji np. czyszczenie krytycznych urządzeń (walidacja czyszczenia), czy proces wytwarzania (walidacja wytwarzania), czy pakowanie (walidacja pakowania) z uwzględnieniem serializacji czy agregacji. Aby zrobić to możliwie dobrze należy połączyć pracę i umiejętności co najmniej:

• Osoby znającej doskonale proces. Jest to ostatni moment na usztywnienie zasad prowadzenia procesu, jego sparametryzowanie, wyznaczenie krytycznych parametrów procesu (CPP) i wyznaczenie zakresów operacyjnych, które to będą podlegać weryfikacji na etapie kwalifikacji OQ/PQ, a następnie podczas walidacji procesu. Do tego celu zwykle najlepszym wyborem jest kadra zarządzająca niższego szczebla jak lider, brygadzista czy mistrz produkcji. 
  
  

• Osoby znającej zasady, wymagania prawne i powszechne trendy GMP dla opracowywanej dokumentacji. Przykładem może być Plan higieny urządzenia, w którym opisano proces czyszczenia krok po kroku, tak aby był jednoznaczny i zrozumiale napisany dla personelu. W dokumencie tym wyszczególnione powinny być krytyczne etapy czyszczenia oraz wymuszone tworzenie zapisów potwierdzających wykonanie czyszczenia zgodnie z instrukcją. Kolejnym przykładem jest opracowanie nowych instrukcji wytwarzania serii, wraz z szablonami raportów serii zgodnie z wymaganiami opisanymi w rozdziale 4 DOKUMENTACJA rozporządzenia GMP.

5. Niesamowicie ważnym etapem tworzenia najważniejszych instrukcji procesowych jest ich przetestowanie przez pracowników produkcyjnych, którzy dostaną wystarczająco dużo czasu na wczytanie się w opracowywany dokument. Nikt, tak jak oni, nie zna procesów od podszewki i nie wyłapie błędów w opisie procesu, braku chronologii wykonywanych działań, błędów logicznych, podwójnej dokumentacji, problemów przy nieco innych warunkach wytwarzania czy zbyt dużego obciążenia administracyjnego przy toczącej się produkcji (np. czas oczekiwania na zgodę laboratorium na rozpoczęcie kolejnego etapu). Jedna zmiana robocza testująca na żywo opracowany przez ekspertów dokument GMP potrafi wnieść ogromną porcję pozytywnych zmian.

6. Kalibracja krytycznych czujników AKP (zarówno na produkcji jak i magazynie, laboratorium i innych krytycznych obszarach).

7. Określenie potrzeb zakupu dodatkowych urządzeń i kwestia ich kwalifikacji, jeżeli są wymagane. 

8. Przeprowadzenie wymaganych prac modernizacyjnych w obszarze wytwarzania. 

II Wdrożenie nowych procedur

Opracowane procedury, instrukcje i inne dokumenty systemowe należy podpisać i wdrożyć do istniejącego już systemu jakości. Odpowiedni personel powinien zostać przeszkolony, szkolenia powinny zostać udokumentowane, a nowe obowiązki i uprawnienia wynikające z procedur przydzielone pracownikom.

III Planowanie Kwalifikacji i Walidacji

Kończąc lub będąc w trakcie finalizacji powyższych prac należy określić w jaki sposób krytyczne obiekty, urządzenia i procesy (wytypowane np. analizą krytyczności) będą kwalifikowane i walidowane. Tę prace należy wykonać Metodami Zarządzania Ryzykiem Jakości np. stosując narzędzie FMEA które pozwala na przedstawienie ryzyka w formie liczbowej, co ułatwia ustalenie priorytetów dotyczących ryzyk. Jest to dosyć ciężka, ale kreatywna i dająca ostatecznie satysfakcję (zwłaszcza jak się już zakończy) praca zespołu międzydyscyplinarnego. Mając tę wiedzę można opracować GPW (Główny Plan Walidacji), mniejsze plany kwalifikacji (np. plan kwalifikacji urządzeń produkcyjnych, plan walidacji procesu i inne). Jest to bardzo ważny kamień milowy, ponieważ:

1. Można dość precyzyjnie ocenić, ile czasu potrzeba na wykonanie dalszych prac kwalifikacyjnych i walidacyjnych. Określone wcześniej warunki wstępne są powoli kończone, znany jest zakres wymaganych testów.

2. Zespół projektowy jest uświadamiany, że czas przyjemnej i w miarę spokojnej pracy się kończy. Mimo, że na tym etapie wydaje się, że przeciążenie zespołu projektowego ok 150% to w trakcie walidacji okres poprzedzający start kwalifikacji i walidacji może być wspominany z nostalgią za obiektywnie łatwiejszym etapem. 

3. Należy założyć, że już nie ma przestrzeni na tzw. “trzeba na spokojnie usiąść i się zastanowić” czyli odłożyć na bliżej nieokreślony czas. Trzeba natomiast w zespołach odpowiedzialnych ekspertów szybko podejmować decyzje, aby jeden z trybów projektu nie zatrzymał wszystkich w martwym punkcie.

IV faza kwalifikacji i walidacji

1. Na potrzeby procesów kwalifikacji i walidacji należy przeznaczyć większy zespół – czy to z zasobów inwestora, dostawców sprzętu, czy firm komercyjnie wykonujących kwalifikacje i walidacje. Tam, gdzie to możliwe, najwygodniejszą, najszybszą i też często najtańszą opcją jest zakup sprzętu wraz z usługą kwalifikacji przez dostawcę (np. dla sprzętów laboratoryjnych). Mnogość testów, wzajemne powiązania między kwalifikacjami i walidacjami, odchylenia i to wszystko przeprowadzane nie w wyizolowanym środowisku a na żywym organizmie pracującego zakładu, będzie wymagało dużej ilości ryz papieru, wypisanych długopisów, kawy i odcisków na palcach piszących dłoni. 

2. Prace kwalifikacyjne powinny być wykonywane zgodnie z planami kwalifikacji w wyznaczonych w GPW terminach. W przypadku zmian i opóźnień obiektywnie uzasadnionych należy cały czas weryfikować, jak one wpływają na proces kwalifikacji. Bardzo istotna jest kolejność prac np. najpierw kwalifikacja urządzeń laboratoryjnych i następnie walidacja wykonywanej na urządzeniu metody analitycznej, pamiętając o tym, że nie wolno wykonywać analiz na nieskwalifikowanym sprzęcie.

3. Zgromadzenie w podobnym czasie wielu prac kwalifikacyjnych i walidacyjnych ma słabą stronę – często ci sami pracownicy uczestniczą w kilku projektach równocześnie. Plusem jest fakt, że łatwo połączyć PQ urządzeń z walidacjami, co zmniejsza ilość czasu i pracy. Nagromadzenie tych prac w jednym czasie tworzy również pewną niepowtarzalną atmosferę skupienia i zrozumienia, zwłaszcza przez pracowników zwykle nie zaangażowanych w kwalifikacje i walidacje. 

4. Zakończenie kwalifikacji i walidacji powinno być udokumentowane w raportach. Przydatnym narzędziem mogą też się okazać Matryce Pokrycia (TM – Traceability Matrix), które weryfikują, czy wszystkie wytypowane ryzyka i wymagania z URS zostały pokryte odpowiednimi działaniami np. testami walidacyjnymi.

5. Koniec procesu kwalifikacji zwykle związany jest z zamykaniem odchyleń, które pojawiały się w trakcie prac i nie było przestrzeni na ich zamykanie. 

6. Jeżeli część procesów walidacyjnych nie zostanie zakończona na czas ze względu na brak możliwości wykonania kroków testowych (np. walidacja transportu, walidacja czyszczenia), należy znowelizować terminy realizacji w GPW i realnie szybko zakończyć testy, uwzględniając w nim np. sezonowe zmiany temperatur w odniesieniu do walidacji transportu.

V faza utrzymania systemu 

1. Etap ten może się wydawać łatwy i przyjemny, jednak wcale nie musi taki być. Zwykle wiąże się albo z zakończeniem współpracy z firmą doradczą/konsultingową albo przesunięciem zasobów ludzkich wytwórcy z procesów GMP na inne zadania. 

2. Jest to dobry moment na wprowadzenie zmian w Systemie GMP zaproponowanych w raportach kwalifikacji i walidacji.

3. Na tym etapie warto też zastanowić się nad nowym podziałem obowiązków GMP w zespole wytwórcy. Jest to możliwe, ponieważ zweryfikowano i uświadomiono już zespołowi, ile energii wymagają poszczególne aktywności.

4. Na tym etapie warto wykonać audyt wewnętrzny, który w niezależny sposób mógłby zweryfikować kompletność wykonanych prac oraz stosowanie się pracowników wytwórcy do nowych procedur i instrukcji.

5. Po zakończeniu powyższych prac można uznać gotowość wytwórni na audyty klientów lub inspekcje organów państwowych.

Wdrożenie elementów GMP do systemu jakości przedsiębiorstwa pracującego w innej niż farmacja branży jest możliwe. Wymaga to jednak zwykle dużo więcej pracy niż się wydaje na pierwszy rzut oka. Warto dobrze przemyśleć taką decyzję z osobami znającymi podobne projekty, które określą zakres wymaganych prac oraz możliwe największe zagrożenia dla tego planu. Od strony biznesowej należy sprecyzować jasny cel – co, na kiedy, w jakim zakresie. Warto skorzystać ze wsparcia firm świadczących usługi w obszarze jakości GMP zwłaszcza na etapie opracowywania zakresu prac, audytów oraz na etapie wdrażania systemu kwalifikacji i walidacji. Bardzo ważna jest elastyczność w zakresie usług doradczych/konsultingowych, ponieważ wytwórca potrzebuje innych ilościowo i jakościowo zasobów podczas planowania kwalifikacji i walidacji, innych w gorącej fazie testowania walidacyjnego czy na etapie np. zamykania odchyleń. Fakt współpracy z zewnętrznymi ekspertami może wprowadzić odpowiedni standard i kulturę pracy w obszarze GMP. Wspólne rozwiązywanie szeregu problemów przez pracownika obszaru i eksperta GMP to najbardziej wartościowa forma szkolenia, której nie da się odtworzyć na nawet najlepszych szkoleniach otwartych prowadzonych w formie wykładu czy warsztatów.

Grzegorz Suwała
Senior Validation Specialist