Wstęp

Przemysł farmaceutyczny charakteryzuje się wieloma wymaganiami regulującymi jego funkcjonowanie. Nie spotkałem w swojej historii zawodowej pracownika tej branży, który z upragnieniem czekałby na nowelizację wymagań dotyczących Dobrej Praktyki Wytwarzania (ang. Good Manufacturing Practice, GMP). Kolejne wydanie dokumentu legislacyjnego kojarzy się  z inwestycjami, brakami kadrowymi, niezgodnościami, dokładaniem pracy najbardziej efektywnym pracownikom i wieloma godzinami spędzonymi nad analizą ryzyka. Funkcjonując w branży farmaceutycznej, warto jednak orientować się w trendach GMP, a nie tylko w obecnie obowiązujących wymaganiach.

Aneks 1 (Manufacture of Sterile Products) do unijnych regulacji GMP (Eudralex Volume 4) jest właśnie poddawany nowelizacji. Czy wiemy już, kiedy gotowy dokument zostanie wprowadzony do prawodawstwa krajów członkowskich? W jakiej ostatecznej formie zostanie wdrożony? Tego niestety jeszcze nie wiemy. Czy warto zainteresować się obecną formą draftu? Zdecydowanie tak!

Których wytwórców powinna interesować nowelizacja Aneksu 1?

Aneks 1 co do zasady dotyczy wytwarzania sterylnych postaci leków. Jednak z części jego zapisów (np. wymagania dla wykończenia pomieszczeń, badanie klasowości pomieszczeń, kaskady ciśnień) korzystają producenci leków niejałowych. Dzieje się tak, ponieważ w pozostałych zapisach prawa brakuje niezbędnych szczegółów i jasnych wymagań. W obecnym drafcie można znaleźć jednoznaczną informację, że niektóre jego zapisy mogą być wdrożone do systemu jakości wytwórcy leków niejałowych. Dotyczy to głównie tych produktów, które szczególnie są narażone na zanieczyszczenia.

Ogromne zasoby personalne wytwórni są zaangażowane w tworzenie Systemu Zapewnienia Jakości (SZJ), który powinien spełniać wszystkie wymagania prawne, być zrozumiały dla pracowników i pozwalać w miarę sprawnie wprowadzić produkt na rynek. Oprócz tzw. twardego prawa – jednolitego w Unii Europejskiej, przetłumaczonego na języki narodowe,  istnieją również dokumenty regulacyjne o niższej randze, ale o większej szczegółowości. Są to Q&A wydawane przez EMA, normy ISO, poradniki (np. wydane przez ISPE), wytyczne WHO i wiele innych. Te ostatnie dokumenty często opisują w precyzyjny sposób, jak można spełnić mgliście zapisane wymagania twardego prawa. Mimo że draft Aneksu 1 jest obszerniejszy o 40 stron (początkowo 12 stron, a docelowo zaproponowano 52 strony), nie musi jednak oznaczać rewolucji w obecnie funkcjonujących wytwórniach. Jeżeli przyjrzymy się szczegółowo proponowanym zapisom w projekcie, można odnieść wrażenie, że w przeważającej większości są to wymagania dotychczasowo spełniane przez wytwórnie. Nowe zapisy stanowią połączenie wymagań obowiązującego już prawa z elementami tzw. prawa miękkiego, zawierającego zarówno konkretne, jak i robocze szczegóły.

Jakie modyfikacje wymagań zostały zaproponowane w obecnym drafcie Aneksu 1?

Abstrahując od doprecyzowanych zapisów, na szczególną uwagę powinny zasługiwać poniższe zmiany:

1. Dużo większy udział metod zarządzania ryzykiem. Każda aktywność związana ze sterylną produkcją powinna być projektowana metodami zarządzania ryzykiem. Ponadto w pierwszej kolejności powinno być ograniczane ryzyko poprzez zmniejszanie szkodliwości i częstotliwości wystąpienia błędu, a dopiero w drugim rzucie zwiększanie metod detekcji błędu.
2. Wprowadzono nowy rodzaj analizy ryzyka – Contamination Control Strategy (CCS). Dokument ten jest cytowany w nowym drafcie w wielu różnych obszarach. CCS powinien zostać wdrożony w całej wytwórni w celu zdefiniowania wszystkich krytycznych punktów kontroli i oceny skuteczności wszystkich środków kontroli (projektowych, proceduralnych, technicznych i organizacyjnych) oraz środków monitorowania związanych z kontrolą zanieczyszczeń. Przedmiotem tego dokumentu miałyby być wszystkie zanieczyszczenia, w tym mikrobiologiczne, endotoksyny, pirogeny oraz cząstki stałe. Co istotne, wyraźnie zaznaczono, że dokument ten ma być „żywy”, tzn. powinien zmieniać się w miarę wzrostu wiedzy i świadomości personelu wytwórcy.
3. Narzucono wykonywanie testów wizualizujących przepływy powietrza. Wymagane będą wizualizacje skuteczności kaskad ciśnień, szczelności systemów RABS, szczelności pomieszczeń (Containment leak testing). Wcześniej te wymagania znajdowały się w normie EN ISO 14644-3. Filmy z powyższych testów dymnych powinny obejmować zarówno warunki w spoczynku, jak i w działaniu. Natomiast wnioski z przeprowadzonych testów powinny być uwzględniane w projektowaniu badań mikrobiologicznych (w tym w rutynowym monitoringu i kwalifikacjach).
4. Rozwinięto pojęcia stanu spoczynku i stanu w działaniu. Stan w działaniu powinien obejmować maksymalną liczbę personelu i trwający proces lub jego symulację oraz najgorszy przypadek prowadzonych w pomieszczeniu procesów Na pozór intuicyjny zapis pociąga za sobą dodatkową pracę. Jest to wytypowanie najgorszego przypadku podczas testów w działaniu i udowodnienie, że w trakcie wykonywania PQ takie warunki zostały zachowane.
5. Wprowadzono drobne różnice w zakresie badania cząstek stałych w powietrzu podczas kwalifikacji i monitoringu. Na zainteresowanie zasługuje wymóg wyznaczenia empirycznego limitów cząstek w strefie D podczas pracy. Dotychczasowy Aneks 1 wymaga tylko badania cząstek w klasie D w stanie spoczynku.
6. Wprowadzono wymóg wyznaczania liczby miejsc pobierania próbek. Powinna ona być oparta na udokumentowanej ocenie ryzyka, w tym na wynikach klasyfikacji, badaniach wizualizacji powietrza oraz wiedzy o procesie i operacjach.
7. Wyznaczono minimalny zakres i częstotliwość rekwalifikacji pomieszczeń klasowych.
8. Oprócz informacji o rotacji środków dezynfekcyjnych zalecono używanie środków sporobójczych.
9. Skuteczność środków dezynfekcyjnych musi zostać udowodniona w walidacji uwzględniającej najgorsze przypadki. Zakres tej walidacji bardzo przypomina mikrobiologiczną część walidacji czyszczenia urządzeń produkcyjnych i nie może być zastąpiony zwykłym monitoringiem.
10. Procesy zarządzania odzieżą w pomieszczeniach czystych powinny podlegać kwalifikacji.

Co zrobić z wiedzą o trendach w GMP?

Czy już teraz warto przygotowywać się do nowych zapisów draftu Aneksu 1? Tak naprawdę jest to wciąż dopiero opiniowany przez organizacje i zrzeszenia branżystów projekt prawa. Po wypracowaniu wspólnej wersji ostateczna treść może ulec zdecydowanym zmianom. Wdrażając proponowane rozwiązania, wytwórnie ryzykują zmarnowanymi zasobami i być może stwierdzonymi niezgodnościami z aktualnym prawem. Jednym z rozwiązań jest więc poczekanie na zakończenie procesu legislacyjnego nowelizującego Aneks 1.

Drugą możliwością jest wdrażanie niektórych rozwiązań już teraz. Na pewno nie tych sprzecznych z obowiązującym prawem. Natomiast warto wziąć pod uwagę ewolucyjną zmianę dokumentów SZJ (i co za tym idzie praktyk w wytwórni) już teraz. Podczas przeglądów i nowelizacji wynikających z innych potrzeb można opracowywać procedury zgodne zarówno z aktualnym prawem, jak i nowym draftem Aneksu 1. Wygodnym narzędziem do zapanowania nad całym procesem dostosowywania wytwórni może być tzw. „Traceability matrix”, gdzie każdemu wymogowi prawnemu przypisane będą działania systemowe, organizacyjne i sprzętowe. Pozwoliłoby to ocenić zgodność SZJ wytwórni z proponowanym nowym prawem oraz ocenić skalę ewentualnych prac w przypadku konieczności dostosowania się do nowych wytycznych. Warto być świadomym prawdopodobnych zmian prawnych, zwłaszcza przed inwestycjami (planowanymi na kilkanaście lub kilkadziesiąt lat) oraz kwalifikacjami nowych obszarów. Zgodne zarówno z obowiązującymi wymaganiami, jak i proponowanymi zmianami prawnymi, inwestycje pozwolą uniknąć np. powtarzania kwalifikacji. Ryzykiem tego podejścia jest zaangażowanie zasobów ludzkich i finansowych mimo braku formalnego wymagania. Zyskiem może być rozłożenie w czasie rewolucji w SZJ i optymalizacja inwestycji.

Aneks 1 jest nowelizowany. Lista organizacji, które obecnie komentują treść draftu, robi wrażenie i daje nadzieję, że finalna treść nowego aktu prawnego będzie precyzyjna i zrozumiała dla wytwórców. Nie wiadomo, kiedy dokładnie nowe przepisy wejdą w życie, ale dobrze już teraz się nimi zainteresować. Bez względu na to, czy decyzją biznesową wytwórnia już teraz zacznie wdrażać elementy propozycji prawa, czy poczeka do zmian prawnych, warto mieć świadomość prawdopodobnych zmian legislacyjnych, które będą miały miejsce w niedalekiej przyszłości.