Załącznik 1 „Wytwarzanie sterylnych produktów leczniczych” stanowi część EudraLex tom 4, który zawiera wytyczne dotyczące minimalnych środków kontroli wymaganych do ochrony sterylnych produktów leczniczych podczas wytwarzania. Wszyscy producenci dostarczający produkty lecznicze na rynek europejski muszą spełniać te wymagania, aby zminimalizować ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego, pyłowego i pirogennego produktu końcowego. 

Po długim okresie rewizji poprzednio obowiązującej wersji z 2008 r., długo oczekiwany, poprawiony załącznik 1 został ostatecznie opublikowany przez Komisję Europejską w dniu 25 sierpnia 2022 r. Ta znacząca aktualizacja była efektem współpracy europejskich organów ds. zdrowia, Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) oraz Konwencji Inspekcji Farmaceutycznej/Schematu Współpracy Farmaceutycznej. Pierwszy projekt przeszedł ukierunkowane konsultacje z udziałem 140 firm i organizacji od 20 grudnia 2017 r. do 20 marca 2018 r. Ta runda konsultacji zaowocowała ponad 6200 komentarzami. Zaktualizowany projekt został przedłożony do drugiej ukierunkowanej konsultacji z ograniczoną liczbą zainteresowanych stron w dniach od 20 lutego 2020 r. do 20 lipca 2020 r. 

Celem rewizji było uwzględnienie obecnych zmian regulacyjnych i technologicznych w wytwarzaniu sterylnych produktów leczniczych oraz zwiększenie przejrzystości, podyktowane następującymi czynnikami:

• integracja wytycznych ICH Q9 (Zarządzanie ryzykiem w jakości) i Q10 (system jakości farmaceutycznej) oraz uwzględnienie włączenia nowych technologii i innowacyjnych procesów, 
• chęć osiągnięcia zgodności standardów (np. z WHO, PIC/S) i harmonizacji z wytycznymi FDA dotyczącymi sterylnych produktów leczniczych wytwarzanych w procesie aseptyki 
• wprowadzenie szczegółowych wymagań dla systemów jednorazowego użytku (SUS), 
• listy ostrzegawcze i Oświadczenia o niezgodności z Dobrymi Praktykami Wytwarzania (GMP) związane z wytwarzaniem sterylnym
• wycofania, które miały miejsce w związku z awariami sterylności lub zanieczyszczeniem.

Pełna rewizja obecnego Załącznika 1 była bardzo pożądana, ponieważ przemysł farmaceutyczny ewoluował w bardzo szybkim tempie w ciągu ostatniej dekady, szczególnie wraz z rozwojem i pojawieniem się na rynku farmaceutycznym nowych technologii i wielu nowych produktów, takich jak spersonalizowane leki. Ponadto organy regulacyjne zaobserwowały złe praktyki dochodzeniowe, brak prawdziwej analizy przyczyn źródłowych i nieodpowiednią identyfikację skutecznych CAPA podczas inspekcji. Zmiana załącznika 1 była kluczowa dla wzmocnienia istniejących wymogów UE i nadążania za zaawansowanymi technologiami, takimi jak stosowanie technologii barierowej. Nowa wersja była wymagana, aby odzwierciedlić nowe spostrzeżenia i oczekiwania w zakresie projektowania pomieszczeń czystych, wyposażenia i mediów, a także wdrożenie nowych szybkich metod mikrobiologicznych.

Nowy Aneks 1 wejdzie w życie 25 sierpnia 2023 r. i będzie miał wpływ na sterylne leki wytwarzane w Unii Europejskiej, a także produkty importowane.

Jedynie w odniesieniu do rozdziału 8.123 „Lyophilizers and associated product transfer and loading/unloading areas (…)” termin wynosi dwa lata, tj. do 25 sierpnia 2024 r. Nowe wytyczne dotyczące przenoszenia produktów do i z liofilizatorów mają dwuletni okres na wdrożenie, prawdopodobnie ze względu na skalę wymaganych zmian (fizycznych, operacyjnych i proceduralnych).

Najogólniej mówiąc, zaktualizowany Załącznik 1 zawiera kompleksowe wytyczne dotyczące pomieszczeń, sprzętu, mediów, personelu, produkcji i technologii, monitorowania środowiska oraz symulacji procesu aseptycznego. Każdy rozdział podkreśla znaczenie wdrażania zasad QRM. 

W zaktualizowanej wersji Załącznika 1 uwzględniono kilka nowych wymagań i zaleceń, które mogą stanowić wyzwanie dla zgodności wielu producentów sterylnych leków.

Jakie są główne koncepcje przedstawione w projekcie zmiany załącznika 1?

Zaktualizowana wersja Załącznika 1 kładzie nacisk na stosowanie zasad QRM w całym procesie produkcji sterylnej. Celem jest proaktywna i ciągła identyfikacja, ocena, adresowanie, kontrola i monitorowanie potencjalnych zagrożeń związanych z zanieczyszczeniem mikrobiologicznym, cząstkami stałymi i pirogenami. To kompleksowe podejście obejmuje projektowanie, kwalifikację i działanie obiektów, mediów, sprzętu i zatwierdzenie procesów przy użyciu dobrze zaprojektowanych procedur i wreszcie wykorzystanie systemów monitorowania w celu wykazania ciągłej wydajności zgodnej z oczekiwaniami.

Centralnym punktem nowego Załącznika 1 jest Zarządzanie Ryzykiem Jakości (QRM) w sposób proaktywny. Koncepcja QRM w przemyśle farmaceutycznym nie jest nowa. FDA przedstawiła inicjatywę podejścia opartego na ryzyku już w 2002 roku. W 2005 roku Międzynarodowa Konferencja Harmonizacji (ICH) wprowadziła ICH Q9 „Zarządzanie Ryzykiem Jakości”. Różne dostępne dokumenty opisują aspekty, które należy wziąć pod uwagę przy włączaniu Jakości do całego łańcucha procesu farmaceutycznego, w tym prospektywnej identyfikacji potencjalnych zagrożeń, w celu lepszego zrozumienia procesu i wspierania bezpieczeństwa pacjentów.

Chociaż zasady QRM nie są specyficzne dla produktów sterylnych, ich zastosowanie jest centralnym punktem nowego Załącznika 1. Dokument podkreśla oczekiwanie, że proces produkcyjny i związane z nim działania, wyposażenie i obiekty są zarządzane proaktywnie z wykorzystaniem zasad QRM w celu identyfikacji potencjalnych zagrożeń jakości, w oparciu o wiedzę naukową i dane. Nowy Załącznik 1 nie odnosi się do QRM w poszczególnych paragrafach, ale oczekuje, że zasady będą stosowane do całości dokumentu. Dokument wskazuje również na znaczenie stosowania odpowiednich narzędzi oceny ryzyka do analizy przyczyn pierwotnych i skutecznego wdrażania CAPA. Oczekuje się, że istnieją przesłanki i uzasadnienia dla wdrożonych praktyk oraz że powinna istnieć dokumentacja wyjaśniająca, dlaczego zastosowane praktyki są odpowiednie do zagwarantowania bezpieczeństwa produktu. Zarządzanie Ryzykiem Jakości powinno być również stosowane do oceny akceptowalnego poziomu ryzyka szczątkowego i oczekuje się, że ta ocena będzie zawsze aktualna poprzez ciągły przegląd i ponowną ocenę ryzyka procesowego. Wymaga to od pracowników posiadających odpowiednią wiedzę i doświadczenie w zakresie QRM przeprowadzania oceny ryzyka, a także od ekspertów branżowych posiadających dogłębną wiedzę w swojej dziedzinie, w celu zapewnienia obiektywnego wkładu zgodnie z wymaganiami.

Oprócz wyraźnego wprowadzenia zasad QRM, kolejnym kluczowym, nowym aspektem w Załączniku 1 jest wymóg wdrożenia przez producentów Strategii Kontroli Zanieczyszczeń (CCS). Nowy Załącznik 1 zawiera zasady i wytyczne dotyczące elementów, które należy uwzględnić w CCS.
W tym celu opublikowano już różne dokumenty pomocnicze i szablony, aby pomóc producentom farmaceutycznym w tworzeniu własnych CCS. Celem holistycznego CCS jest odejście od sterylności opartej wyłącznie na audycie końcowego procesu lub produktu, w kierunku szczegółowej wiedzy o procesie i wszystkich potencjalnych źródłach zanieczyszczeń. Istnieje długa lista elementów, które należy wziąć pod uwagę, od projektu wyposażenia i procesu po działania korygujące i zapobiegawcze. Różne obszary odpowiedzialności odgrywają rolę, ponieważ środki kontroli zanieczyszczeń mogą znajdować się w różnych działach, od produkcji, przez inżynierię, po zapewnienie jakości lub kontrolę jakości. 

Prawidłowe zastosowanie zasad QRM jest niezbędne do uzyskania znaczącego dokumentu, który stanowi wartość dodaną dla firmy. Zazwyczaj organizacje mają rozproszony zbiór dokumentów, które indywidualnie opisują niektóre aspekty kontroli zanieczyszczeń i te elementy są oceniane indywidualnie. Często nie ma jednego dokumentu, który całościowo opisuje wszystkie stosowane środki, ich współzależności i ogólną ocenę skuteczności. Nowy Załącznik 1 wymaga teraz wprowadzenia całościowego dokumentu CCS, który ocenia skuteczność sumy wszystkich środków kontroli i monitorowania zastosowanych w obiektach, narzędziach i procesach organizacji w celu zminimalizowania ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego, pyłowego i pirogennego w produkcie końcowym. Oczekuje się, że system CCS będzie aktywnie aktualizowany w celu ciągłego doskonalenia w zakresie kontroli zanieczyszczeń. Skuteczność CCS zależy od tego, jak dobrze poszczególne oceniane elementy współpracują ze sobą, aby zmniejszyć ryzyko zanieczyszczenia. Poza QRM i ocenami ryzyka, w każdych okolicznościach dobra znajomość własnych procesów organizacji jest najważniejsza i wymaga multidyscyplinarnego zespołu.

Kontrola zanieczyszczeń nie może polegać wyłącznie na monitorowaniu i testowaniu sterylności; zamiast tego powinna przyjąć podejście całościowe. CCS będzie służyć jako dokument wysokiego poziomu opisujący zastosowanie QRM w kontrolowaniu ryzyka zanieczyszczenia zgodnie z przepisami Załącznika 1. Oczekuje się, że strategia ta będzie odgrywać centralną rolę w systemie dokumentacji każdego producenta produktów sterylnych.

CCS powinna identyfikować potencjalne ryzyko zanieczyszczenia produktu końcowego i zawierać odniesienia do ocen ryzyka i zasad kontroli tych zagrożeń. Ponadto powinna zawierać odniesienia do systemów monitorowania, które zapewniają ciągłą zgodność. System CCS powinien być proaktywnie poddawany przeglądowi, aby stale oceniać potencjalne ryzyko skażenia drobnoustrojami, cząstkami stałymi i pirogenami oraz reagować na nie. Co istotne, wyraźnie zaznaczono, że dokument ten ma być „żywy” i zmieniać się w miarę wzrostu wiedzy i świadomości personelu wytwórcy.

Oczekuje się, że koncepcja „Strategii Kontroli Zanieczyszczeń” (CCS) będzie znacznie bardziej rozwinięta niż w obecnie obowiązującym Załączniku 1 i tak naprawdę stanowi rdzeń dokumentu.

W rzeczywistości CCS nie jest już tylko misją zapewniania jakości (QA), ale multidyscyplinarnym wysiłkiem, który powinien być wszechstronnie udokumentowany i wspierany w zatwierdzonych metodach produkcji i kontroli.

Rozwój CCS wymaga gruntownej wiedzy technicznej i procesowej:

• Należy zidentyfikować wszystkie potencjalne źródła skażenia
• Krytyczne punkty kontroli powinny zostać uznane (ponownie, kluczowa jest potrzeba solidnej oceny ryzyka)
• Skuteczność wdrożonych kontroli (projektowych, proceduralnych, technicznych i organizacyjnych) powinna być monitorowana, oceniana, badana i śledzona.

System CCS powinien być okresowo przeglądany i aktualizowany w stosownych przypadkach w celu ciągłego doskonalenia.

Ustanowienie CCS będzie związane z dwoma możliwymi przypadkami:

1. Dla nowego zakładu (nowy sprzęt, nowe systemy) np. dla:

• Mapowanie procesów produkcyjnych w celu identyfikacji możliwych źródeł zanieczyszczeń.
• Przeprowadzenie oceny ryzyka w celu oszacowania ryzyka zanieczyszczenia.
• Ustanowienie środków zapobiegawczych i ich kontroli w całościowym systemie (wraz z określeniem odpowiedzialności).
• Ocena i zarządzanie pozostałym ryzykiem zanieczyszczenia.

2. Dla istniejącego obiektu, który przeprowadził już ocenę ryzyka, np. dla:

• Ocena istniejących środków kontroli zanieczyszczeń
• Analiza i przegląd ewentualnych braków
• Ocena ryzyka i, jeśli to konieczne, dodanie dalszych środków i integracja z całym systemem (w tym określenie odpowiedzialności)
• Zarządzanie pozostałym ryzykiem zanieczyszczenia

Dobrze przemyślana i wdrożona strategia kontroli zanieczyszczeń powinna pomóc zakładowi zmniejszyć ryzyko wystąpienia wad jakościowych produktów. Zasadniczo dobrze przemyślana CCS jest w stanie zademonstrować inspektorom lub audytorom regulacyjnym, że zakład jest świadomy istnienia specyficznego ryzyka związanego z produktami oraz sposobów ich ograniczenia.

Zdolność zakładu do wykazania tego poziomu świadomości w zakresie potencjalnych problemów w dużym stopniu wskazuje na to, że zakład ten jest kompetentną jednostką, zgodną z GMP.

Na znaczeniu zyskuje tu również Farmaceutyczny System Jakości (PQS). Ogólne cechy PQS zostały już opisane w rozdziale 1 Eudralex tom 4 część I, jednak niektóre aspekty zostały dodane do Załącznika 1, aby uwzględnić specyficzne wymagania wytwarzania produktów sterylnych i zapewnić skuteczną kontrolę wszystkich działań, co skutkuje zmniejszonym zanieczyszczeniem sterylnych produktów.

Dlaczego wymóg ten został dodany do Załącznika? Wystarczy spojrzeć na najnowszą listę przypadków wycofywania leków, cytatów z przepisów, a nawet zgonów spowodowanych zanieczyszczeniem produktów sterylnych, aby zrozumieć, że problem ten jest prawdziwy i aktualny. Przemysł farmaceutyczny jest dobrze zorientowany w niezliczonych przyczynach i skutkach zanieczyszczeń, ale perspektywa długoterminowa sprawia, że ma się wrażenie, iż producenci są bezradni w zapobieganiu ponownym przypadkom.

Załącznik bardzo dobrze integruje się z istniejącymi ramami regulacyjnymi na całym świecie w obszarach takich jak jakość, zarządzanie ryzykiem i farmaceutyczne systemy jakości. To dostosowanie pomoże FDA uznać kontrolę przeprowadzaną w UE za równoważną z jej własnymi standardami, ponieważ dostarczy FDA bardziej szczegółowych informacji. FDA prawdopodobnie wykorzysta te informacje w sposób oparty na ryzyku, aby nadać priorytet obiektom do inspekcji.

Jakie są inne wymagania, na które należy zwrócić uwagę?

Zaktualizowane wymagania obejmują szeroki zakres obszarów. Abstrahując od doprecyzowanych zapisów, na szczególną uwagę powinny zasługiwać niżej wymienione zmiany.

Symulacja procesu aseptycznego (APS), znana również jako „Media Fill”, to duży temat w tej rewizji. 

APS (Media Fill) ma zastosowanie nie tylko do filtrowanych płynów, ale także do preparatów niefiltrowalnych, sterylnych proszków (w tym sterylnych API), produktów liofilizowanych i kampanii produkcyjnych.

Przedstawiono wskazówki dotyczące krytycznych etapów produkcji (ze szczególnym uwzględnieniem produktów liofilizowanych) oraz oczekiwanych interwencji, które należy uwzględnić podczas APS. Czynniki, które należy wziąć pod uwagę przy opracowywaniu planu APS, to identyfikacja najgorszych warunków obejmujących odpowiednie zmienne, takie jak rozmiar pojemnika, prędkość linii oraz ich wpływ na proces, objętości napełnienia, mieszania, czasy utrzymywania, wybór pożywki hodowlanej, zużycie gazu, czas trwania APS, uwzględnienie różnych aseptycznych manipulacji i interwencji w możliwych najgorszych sytuacjach, symulację awarii itp.

W akapicie dotyczącym sterylizacji filtracyjnej produktów, które nie mogą być sterylizowane końcowo stwierdza się, że roztwory lub płyny muszą być sterylizowane przez filtrację, a następnie przetwarzanie aseptyczne. Nowy Załącznik 1 podsumowuje kilka wymagań, które organizacja musi spełnić, jeśli chodzi o sterylną filtrację i charakterystykę wybranego filtra. Kompatybilność materiału filtra z produktem, badania retencji bakteryjnej i szeroko dyskutowane wymagania dotyczące testu integralności po sterylizacji przed użyciem lub PUPSIT to między innymi opisane tematy. W dokumencie uznano, że PUPSIT nie zawsze jest możliwe i podano przykłady, w których zastosowanie testu ma odstępstwo. W takich przypadkach producent może zastosować alternatywne podejście, pod warunkiem, że alternatywne podejście jest uzasadnione dogłębną oceną ryzyka. Ta sekcja zawiera wytyczne dla producenta dotyczące kwestii, które należy wziąć pod uwagę w ocenie ryzyka, oprócz wymogu wdrożenia odpowiednich kontroli w celu zmniejszenia ryzyka skażenia mikrobiologicznego produktu.

Nowy Załącznik 1 uznaje stosowanie systemów jednorazowego użytku (SUS) w wytwarzaniu produktów sterylnych i zawiera osobny akapit wymieniający niektóre szczególne zagrożenia związane z SUS, które należy ocenić w kontekście CCS (punkt 8.132): interakcje leków (np. substancje wymywalne i ekstrakcyjne odgrywają rolę w SUS), integralności (ryzyko dziur i wycieków) oraz zanieczyszczenia cząstkami. Wymienione są tu oczekiwania takie, jak: kwalifikacja dostawcy, ocena substancji ekstrahowalnych, weryfikacja integralności w trakcie całego procesu, obsługa systemu, szkolenie operatorów i inne. Kolejny nowy i ciekawy rozdział dotyczy „systemów zamkniętych”, w którym znajdują się rozważania, jak zaprojektować i użytkować system zamknięty oraz jakie środki należy podjąć, aby zapewnić integralność systemu. W tym wypadku również środki, za pomocą których jest to osiągane, powinny zostać określone i uwzględnione w CCS.

Chociaż nie jest to wymagane, zdecydowanie zaleca się stosowanie systemów barier o ograniczonym dostępie (RABS) lub izolatorów w celu zminimalizowania ryzyka zanieczyszczenia w wyniku bezpośredniej interwencji operatora w strefę krytyczną. Wykorzystanie technologii barierowych powinno być zaprojektowane tak, aby zapewnić ochronę środowiska klasy A. Specjalna sekcja w Załączniku 1 jest poświęcona opisowi oczekiwań dotyczących technologii barierowej, w tym minimalnych wymagań dotyczących tła, testowania integralności rękawic oraz odkażania/dezynfekcji systemu. Dlatego wdrożenie RABS lub izolatorów powinno być starannie rozważone w CCS. Należy zauważyć, że wszelkie alternatywne podejścia do stosowania RABS lub izolatorów muszą być dokładnie uzasadnione i wsparte zasadami zarządzania ryzykiem w jakości. 

Nowy Załącznik 1 zawiera dodatkowe wskazówki dotyczące rozważenia tematu pomieszczeń
i projektowania pomieszczeń czystych, a wszystko to z zamiarem utrzymania kontroli nad zanieczyszczeniem i oddzielenia nieistotnych procesów od krytycznych etapów produkcji. Uwzględniono szczegóły dotyczące projektowania śluz powietrznych i oczekiwania dotyczące sposobu ich obsługi. Zalecenie rozważenia oddzielnych szatni do wchodzenia i wychodzenia z pomieszczenia czystego pozostaje niezmienione, ale zawiera teraz bardziej szczegółowy zapis, ponieważ ma zastosowanie do pomieszczeń czystych klasy B lub tam, gdzie CCS organizacji wskazuje na wysokie ryzyko zanieczyszczenia krzyżowego. Tam, gdzie to możliwe, przedmioty należy sterylizować i wprowadzać do tych obszarów przez dwustronne sterylizatory (np. Jeżeli sterylizacja podczas przenoszenia przedmiotów nie jest możliwa, należy zwalidować i wdrożyć procedurę, która pozwala osiągnąć ten sam cel, jakim jest nie wprowadzanie zanieczyszczeń (np. stosując skuteczny proces dezynfekcji podczas przenoszenia, systemy szybkiego przenoszenia dla izolatorów lub, w przypadku materiałów gazowych lub płynnych, filtr zatrzymujący bakterie). Zatem tylko materiały i sprzęt, które zostały umieszczone na zatwierdzonej liście, opracowanej podczas walidacji procesu transferu powinny być dopuszczone do przeniesienia do obszarów klasy A lub klasy B. Jest to nowość, która uzupełnia dotychczasowe działania walidacyjne. W nowym Załączniku 1 uwzględniono również szczególną chęć oddzielnych śluz osobowych i materiałowych. Może to stanowić szczególne wyzwanie dla istniejących lub „starzejących się” obiektów ze starszymi systemami i przepływami procesów.

Podano więcej szczegółów na temat kwalifikacji pomieszczeń czystych i urządzeń zapewniających czyste powietrze oraz przedstawiono podsumowanie oczekiwanych wymagań testowych, które podlegają odpowiedniemu projektowi pomieszczenia czystego. Ponowna kwalifikacja pomieszczeń czystych i urządzeń do oczyszczania powietrza powinna być przeprowadzana okresowo i obejmować co najmniej:

• Klasyfikację pomieszczeń czystych (całkowite stężenie cząstek).
• Test integralności filtrów końcowych.
• Pomiar objętości przepływu powietrza.
• Weryfikacja różnicy ciśnień powietrza między pomieszczeniami.
• Test prędkości powietrza (dla klasy B, C i D test prędkości powietrza należy wykonać zgodnie z oceną ryzyka udokumentowaną w ramach CCS). Maksymalny odstęp czasowy dla ponownej kwalifikacji obszarów klasy A i B wynosi 6 miesięcy. Maksymalny przedział czasu dla ponownej kwalifikacji obszarów klasy C i D wynosi 12 miesięcy. Oczekuje się, że podsumowane minimalne wymagania testowe będą również przeprowadzane po zakończeniu działań zaradczych z powodu niezgodności w pomieszczeniu czystym lub systemie uzdatniania powietrza. 

Narzucono wykonywanie testów wizualizujących przepływy powietrza. Wymagane będą wizualizacje skuteczności kaskad ciśnień, szczelności systemów RABS, szczelności pomieszczeń (Containment leak testing). Wcześniej te wymagania znajdowały się w normie EN ISO 14644-3. Filmy z powyższych testów dymnych powinny obejmować zarówno warunki w spoczynku, jak i w działaniu. Natomiast wnioski z przeprowadzonych testów powinny być uwzględniane w projektowaniu badań mikrobiologicznych (w tym w rutynowym monitoringu i kwalifikacjach).

Wskaźniki różnicy ciśnienia powinny być montowane między pomieszczeniami czystymi i / lub izolatorami. Wartości zadane (set-points) i krytyczność różnic ciśnień powinny być udokumentowane w ramach CCS.

Rozwinięto pojęcia stanu spoczynku i stanu w działaniu. Stan w działaniu powinien obejmować maksymalną liczbę personelu i trwający proces lub jego symulację oraz najgorszy przypadek prowadzonych w pomieszczeniu procesów. Na pozór intuicyjny zapis pociąga za sobą dodatkową pracę. Jest to wytypowanie najgorszego przypadku podczas testów w działaniu i udowodnienie, że w trakcie wykonywania PQ takie warunki zostały zachowane.

Wprowadzono drobne różnice w zakresie badania cząstek stałych w powietrzu podczas kwalifikacji i monitoringu. Na zainteresowanie zasługuje wymóg wyznaczenia empirycznego limitów cząstek w strefie D podczas pracy. Dotychczasowy Aneks 1 wymaga tylko badania cząstek w klasie D w stanie spoczynku.

Wprowadzono wymóg wyznaczania liczby miejsc pobierania próbek. Powinna ona być oparta na udokumentowanej ocenie ryzyka, w tym na wynikach klasyfikacji, badaniach wizualizacji powietrza oraz wiedzy o procesie i operacjach.

Ważną częścią Programu Kontroli Zanieczyszczeń obiektu jest program dezynfekcji. Podobnie jak w przypadku wymagań dotyczących pomieszczeń czystych, podano dodatkowe wytyczne dotyczące oczekiwań dotyczących czyszczenia i dezynfekcji pomieszczeń czystych. Rozróżniono czyszczenie i dezynfekcję z naciskiem na usunięcie zanieczyszczeń powierzchniowych, które należy wykonać, aby proces dezynfekcji był skuteczny. Zastosowany program czyszczenia musi być w stanie usunąć pozostałości środka dezynfekującego. Podczas gdy w rewizji Załącznika 1 z 2008 r. wyrażono potrzebę stosowania więcej niż jednego rodzaju środka dezynfekującego, w nowym Załączniku 1 dodano wymóg okresowego stosowania środka sporobójczego. Skuteczność środków dezynfekcyjnych musi zostać udowodniona w walidacji uwzględniającej najgorsze przypadki. Zakres tej walidacji bardzo przypomina mikrobiologiczną część walidacji czyszczenia urządzeń produkcyjnych i nie może być zastąpiony zwykłym monitoringiem. 

W porównaniu z wersją z 2008 r. zaktualizowany Załącznik 1 kładzie znacznie większy nacisk na wymagania dotyczące zachowania personelu, higieny, szkolenia, kwalifikacji i dyskwalifikacji. Ponadto nakazuje zarówno walidację maksymalnej liczby operatorów dozwolonych w pomieszczeniu czystym, jak i kwalifikację procesu czyszczenia odzieży w pomieszczeniu czystym. 

Nowe dodatki do Załącznika 1 zawierają szczegółowe wytyczne dotyczące produkcji wody do wstrzykiwań (WFI). Obejmuje to możliwości wykorzystania metod innych niż destylacja. Należy jednak zauważyć, że te alternatywne metody, takie jak nanofiltracja, ultrafiltracja i elektrodejonizacja, są rozważane w połączeniu z membranami do odwróconej osmozy.

Obecny Aneks 1 zawiera wymaganie, aby monitoring środowiska był prowadzony zgodnie z zasadami QRM. W nowej wersji podano dodatkowe informacje dotyczące ocen ryzyka, które należy przeprowadzić w celu ustanowienia programu monitoringu oraz elementów, które należy uwzględnić. Oczekuje się, że te oceny ryzyka będą regularnie przeglądane w celu potwierdzenia skuteczności programu monitoringu. Limity zanieczyszczenia mikrobiologicznego nie uległy zmianie, z wyjątkiem limitów klasy A, ponieważ zostały one zmienione z <1 CFU na „brak wzrostu”. Jest to wyraźna refleksja, że nie oczekuje się odzyskania żadnych mikroorganizmów ze środowiska klasy A. W przypadku nieżywotnych cząstek oczekuje się obecnie, że firmy ustalą swoje operacyjne limity dla cząstek o wielkości 5,0 µm na podstawie oceny ryzyka i danych historycznych. Oczekuje się również wykorzystania trendów danych historycznych do ustalania limitów środowiska dla innych klasyfikowanych obszarów w taki sposób, aby można było wcześnie wykryć niekorzystne trendy. 

Jednym z celów Załącznika 1 jest również dostarczenie ogólnych wytycznych dotyczących wytwarzania produktów sterylnych. Aktywne składniki, zaróbki, podstawowe materiały opakowaniowe i gotowe postacie dawkowania są wyraźnie wymienione jako sterylne typy produktów. Ponadto, niektóre zasady i wskazówki zawarte w Załączniku 1 można również zastosować do innych produktów, które nie mają być sterylne, takich jak półprodukty biologiczne o niskim obciążeniu biologicznym. Ogólnie rzecz biorąc, celem jest zapobieganie wszelkim zanieczyszczeniom produktu końcowego drobnoustrojami, cząstkami stałymi lub endotoksynami. Aby podkreślić jedną z kluczowych zasad poprzedniego i nowego Załącznika 1: „Sterylności lub innych aspektów jakościowych nie należy określać wyłącznie na podstawie badania końcowego procesu lub produktu”.

W rezultacie nowy Załącznik 1 ma obecnie większe znaczenie dla wielu dostawców materiałów opakowaniowych, materiałów wyjściowych, składników aktywnych i CDMO. Chociaż istnieje osobna kompletna wytyczna GMP dla produktów leczniczych terapii zaawansowanej (ATMP) z Eudralex Vol. 4, Załącznik 1 z pewnością dotyczy również nowoczesnych składników aktywnych lub podejść terapeutycznych, takich jak mRNA i wektory wirusowe, jeśli nie są one stosowane w ATMP, ale np. w szczepionkach. Często produkty te nie są wydawane z oznaczeniem „sterylne”, ale są sterylnie filtrowane, a następnie aseptycznie napełniane uprzednio wysterylizowanymi pojemnikami lub torebkami. 

Podsumowując, nowy Aneks 1 zawiera więcej informacji w porównaniu z obecną wersją i obejmuje więcej aspektów i oczekiwań dotyczących produkcji sterylnej. 

Chociaż ten artykuł jest tylko krótkim przeglądem i nie obejmuje całego zakresu nowego Załącznika 1, to ogólnym przesłaniem dla producentów produktów sterylnych jest zapewnienie, że systemy i procesy są odpowiednio zaprojektowane i stale weryfikowane, aby wykazać zrównoważoną kontrolę nad całym procesem i powiązanymi obiektami, w ten sposób zapewniając bezpieczeństwo produktu i ostatecznie ochronę pacjenta. 

Jakie są oczekiwane główne wyzwania, przed którymi staną producenci, aby wdrożyć te wytyczne?

Zmiana załącznika 1 wprowadza kilka nowych wymagań i wyjaśnia niektóre aspekty, które nie są odpowiednio zdefiniowane w obecnej wersji. Dwie główne koncepcje, które należy zachować, to „Strategia Kontroli Zanieczyszczeń” i „Zarządzanie Ryzykiem Jakości”, które są szeroko stosowane w całym dokumencie.

Wdrożenie tych wytycznych będzie wymagającym zadaniem, a branża będzie musiała stawić czoła nowym wyzwaniom:

1. Ulepszenie wiedzy procesowej i mikrobiologicznej – jest to kluczowe, podobnie jak dobra artykulacja i wymiana doświadczeń między działami (np. inżynierii/konserwacji, mikrobiologii i produkcji).
2. Rewalidacja procesu, rekwalifikacja sprzętu oraz szkolenie i przekwalifikowanie operatorów, które mają kluczowe znaczenie dla sukcesu.
3. Holistyczne podejście do jakości produktu, mające wpływ na zmniejszenie problemów z jakością, które mogą skutkować podjęciem działań, takich jak wycofanie produktu.
4. Zakłady produkcyjne powinny uważnie przejrzeć Załącznik i zidentyfikować luki w swoich systemach jakości, na które będzie to miało wpływ. Każda zmiana będzie wymagała dokładnej oceny. Ze względu na ciągłą produkcję, planowanie zmian będzie wymagało czasu, aby zastosować się do wytycznych.
5. Ważna rzecz, którą firmy farmaceutyczne muszą zrobić, dotyczy nowego wymagania Strategii Kontroli Zanieczyszczeń (CCS). Wiele obiektów będzie już miało CCS, ale Aneks czyni to skodyfikowanym wymogiem; obiekty będą zobowiązane do posiadania CCS. Firmy powinny zdefiniować i zidentyfikować wszystkie krytyczne punkty kontroli obiektu oraz ocenić skuteczność tych kontroli. Po zidentyfikowaniu tych krytycznych kontroli oczekuje się, że zakład wdroży plan monitorowania lub środki zarządzania tymi zagrożeniami.
6. Ustanowienie solidnego programu czyszczenia i dezynfekcji, opartego na kilku walidacjach (walidacja skuteczności biocydów, walidacja pozostałości środków czyszczących/ dezynfekujących, walidacja czyszczenia itp.) dla osiągnięcia dobrej kontroli zanieczyszczeń.
7. Zastosowanie technologii barierowej, która ma zapobiegać zanieczyszczeniu. Nie jest to nakaz, ale sugestia wykonania solidnej oceny ryzyka i uważne przyjrzenie się, czy to, co producent wdraża, jest odpowiednie dla jego obecnych potrzeb i kontroli.
8. Aneks obejmie wszystkich producentów, którzy wytwarzają produkty na rynek europejski, niezależnie od tego, gdzie znajduje się zakład. Dotknie to oczywiście zakłady zlokalizowane w Europie, ale także w Indiach czy USA, jeśli zakłady te produkują na rynek europejski.

Czy jesteś przygotowany na zmiany wytycznych w Aneksie 1?

Mniejsze organizacje mogą być zmuszone do podjęcia dodatkowych wysiłków w celu dostosowania swojego poziomu zgodności do nowego standardu. Jednym z większych wyzwań jest Strategia Kontroli Zanieczyszczeń, która wymaga multidyscyplinarnego podejścia. Istnieją również wyzwania dla QA, ponieważ jest to nowa koncepcja i nie zawsze jest jasne, jakie są minimalne wymagania, aby spełnić tę aktualizację.

Aby pomyślnie przejść inspekcje przeprowadzane przez właściwe organy lub osoby trzecie, ważne jest, aby wykonać pełną ocenę luk. To pokaże, czy aktualizacja jest w pełni zgodna lub czy występują pewne luki, które należy przynajmniej zminimalizować.

Ponieważ termin szybko się zbliża, ukończenie kompleksowego przeglądu wszystkich zmian w wytycznych z Załącznika 1 stało się kluczowe dla Twojej Firmy. Jednak może to nie być takie proste, jak się wydaje. 

Tworzenie multidyscyplinarnych zespołów, przeprowadzanie analizy luk, identyfikacja potrzeb szkoleniowych, weryfikacja analizy ryzyka (w celu identyfikacji nowych ryzyk lub ryzyk, które nie są już akceptowalne w świetle przewidywanych wymagań wynikających z rewizji Załącznika 1), wykrywanie słabych stron procesów i opracowywanie strategii doskonalenia to zadania, które są pożądane lub wręcz niezbędne do rozpoczęcia wdrożenia zmian, a eConsulting może Ci w tym pomóc.

Jeśli masz jakiekolwiek pytania lub potrzebujesz wsparcia we wdrażaniu zmienionego Załącznika 1 EU GMP, nie wahaj się skontaktować z nami. Nasz zespół ekspertów jest gotowy do pomocy w zapewnieniu zgodności z najnowszymi normami i przepisami.

Izabella Godek

Professional Validation Specialist